Avances en la etiopatogenia, diagnóstico y tratamiento.
INTRODUCCIÓN Y CLASIFICACIÓN DE LA ROP
La Retinopatía de la prematuridad (ROP) es probablemente una de las partes de la Oftalmología Pediátrica que más interés despierta en la actualidad. Los rigurosos trabajos de investigación clínica y básica llevados a cabo en las dos últimas décadas han revolucionado el conocimiento de su patogenia. Esto ha permitido el diseño de nuevas, y probablemente más efectivas, estrategias terapéuticas basadas en la utilización de agentes antiangiogénicos.
La Retinopatía de la Prematuridad es una enfermedad fibro y vasoproliferativa que afecta a RN prematuros y que ocurre en el momento de desarrollo y maduración vascular.
La Clasificación Internacional de la Retinopatía de la Prematuridad (ICROP) describió los grados de severidad de ROP basándose en cuatro parámetros: localización, estadio. extensión y presencia/ausencia de enfermedad plus. Dicha clasificación, revisada y ligeramente modificada en el año 2005, unificó criterios y facilitó la realización de ensayos clínicos multicéntricos. El Estudio Multicéntrico de la Crioterapia para ROP (CRYO-ROP) definió la enfermedad umbral como el nivel de severidad de la ROP en la que el riesgo de un resultado anatómico desfavorable era de un 50% y estableció las indicaciones para el tratamiento ablativo de la retina avascular. Posteriormente, el ET-ROP (Ensayo para el Tratamiento Precoz de la ROP) realizó una revisión de esas indicaciones y definió y subdividió la enfermedad preumbral, refiriéndose con este término a ojos con alto riesgo de desarrollar enfermedad umbral y que por tanto debían ser observados de cerca. Los resultados del ET-ROP mostraron una reducción significativa en porcentaje de resultados desfavorables a los 9 meses, de un 15.6% en ojos tratados según indicaciones del CRYO-ROP a un 9.1% para ojos tratados precozmente. Los hallazgos del ET-ROP establecieron así las indicaciones para el tratamiento mediante fotocoagulación con láser diodo usadas en la práctica clínica actual.
ETIOPATOGENIA
Gracias a los estudios realizados en modelos animales se sabe que la ROP es una enfermedad en dos tases, una primera de vaso-obliteración hiperóxica y una segunda de neovascularización. El descubrimiento de la importancia de VEGF (vascular endotelial growth factor) e IGF-1 (insulin-like growth factor) en el desarrollo de ROP, constituyó un paso decisivo en el entendimiento de su patogenia. VEGF es necesario para la angiogénesis fisiológica y su regulación está mediada por la hipoxia tisular. También se ha asociado con la neovascularización vítrea en modelos de experimentación. IGF-1 es un factor de crecimiento somático que se correlaciona muy bien con el peso al nacimiento y con la edad gestacional. IGF1 es también un factor clave en el desarrollo vascular normal y regula la neovascularización retiniana mediante el control de la activación de VEGF con independencia de las condiciones de oxígeno. La primera fase se caracteriza por una hiperoxia relativa y disminución de los niveles de VEGF y de IGF-1, mientras que la segunda fase implica una hipoxia relativa, un incremento en los niveles de VEGF y un aumento gradual en los niveles de IGF-1, actuando éste último como coadyuvante de VEGF en el desencadenamiento de la neovascularización propia de esta fase.
ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS
Los hallazgos anteriormente descritos sugieren una serie de alternativas para el tratamiento médico de la enfermedad pero también, y esto es lo más importante, un momento crítico para la realización de dicha intervención. La inhibición de VEGF muy precozmente después del nacimiento podría impedir el crecimiento vascular normal y precipitar la enfermedad, mientras que la inhibición en la segunda fase podría prevenir la neovascularización. El hallazgo de que el desarrollo de ROP está asociado con niveles bajos de IGF-1 después del parto prematuro sugiere que el reemplazamiento fisiológico y precoz de los niveles de IGF-1 después del parto a los niveles hallados en el útero podría prevenir la enfermedad permitiendo un desarrollo vascular normal. Contrariamente, si el suplemento de IGF-1 se realiza tardíamente, en la fase neovascular, se exacerbaría la enfermedad.
El uso de agentes anti-VEGF, fundamentalmente bevacizumab intravítreo, constituye un
Otro factor clásicamente asociado ha sido la hiperoxia. Probablemente mediada su toxicidad mediante la presencia de radicales libres de oxígeno que interferirían en una adecuada vascularización retiniana.
Otros procesos relacionados con la enfermedad son:
- Sepsis: los procesos infecciosos clínicos, analíticos y/o microbiológicos, y sobre todo, las infecciones por Candida, son un factor claramente relacionado con el desarrollo de ROP.
- Transfusiones: las transfusiones suponen una sobrecarga para el organismo de IGF1. Además, modifican la proporción de hemoglobina, aumentando la hemoglobina tipo adulto cuya curva de disociación tiene la característica de facilitar la disponibilidad tisular de oxígeno, y por tanto, favorecer la hiperoxia tisular.
- Eritropoyetina: diversos estudios han encontrado una mayor incidencia de retinopatía en el grupo de prematuros sometidos a este tratamiento, probablemente debido a un efecto angiogénico
- Otros factores: hipercapnia, acidosis, parto vía vaginal, deficiencia en selenio, cobre o magnesio, la presencia de displasia broncopulmonar o de hemorragia intraventricular, el embarazo gemelar o el empleo de esteroides postnatales más allá de la 3ª semana de vida, se han relacionado con una mayor incidencia de retinopatía.
- IGF1: el desarrollo vascular retiniano normal se produce a expensas de la existencia de niveles adecuados del factor sérico de crecimiento IGF1 y del factor local retiniano de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). El VEGF se encuentra presente en forma de onda de crecimiento vascular retiniano, con un frente positivo en el que la hipoxia fisiológica de la retina avascular en desarrollo es estímulo para su producción, y una cola negativa en la que la oxigenación adecuada de la retina neovascular inhibe su producción.
El factor de crecimiento IGF1 se encuentra disminuido con el nacimiento prematuro al perder las dos principales vías de adquisición, la placenta, y la ingesta de líquido amniótico, y puesto que sus niveles aumentan fundamentalmente en el último trimestre de la gestación.
La primera fase de la retinopatía de la prematuridad, caracterizada por un estancamiento en el desarrollo vascular retiniano y por tanto la aparición de una retina avascular e isquémica, estaría condicionada por la existencia de niveles bajos de IGF1 tras el nacimiento prematuro.
La hipoxia retiniana que aparece actúa de factor estimulante para la producción de cantidades excesivas del VEGF. Estas cantidades aumentadas del VEGF no parecen ser suficientes para desencadenar el crecimiento vascular anormal de las fases proliferativas de la retinopatía. Sería más bien el incremento paulatino de los niveles de IGF1 que tiene lugar con el desarrollo madurativo normal del recién nacido la que actuaría al llegar a un determinado umbral como factor disparador y coadyuvante con el VEGF incrementado para desencadenar la proliferación vascular desmesurada típica de la segunda fase de la retinopatía de la prematuridad.
La presencia de niveles bajos de IGF1 en la 3ª semana junto a la existencia de otros factores relacionados, fundamentalmente la sepsis, condiciona con una alta probabilidad el desarrollo de la enfermedad. El incremento brusco de los niveles de IGF1 entre la 3a y 5ª semanas de vida parece estar claramente relacionado con la aparición de fases avanzadas de retinopatía.
PREVENCIÓN DE LA RETINOPATÍA DE LA PREMATURIDAD. CUIDADOS NEONATOLÓGICOS
La retinopatía de la prematuridad (ROP) es una de las primeras causas de ceguera en la infancia en los países más desarrollados y genera, por tanto, una importante morbilidad tren la supervivencia de los recién nacidos grandes prematuros de nuestras Unidades de
- Disminución de medidas invasivas para minimizar la manipulación y la aparición de sepsis.
- Cifras de saturación de oxígeno tolerables de hasta 82%, lo que permite reducir la Fi02 suministrada y la aparición de radicales libres de oxígeno.
- Extubación precoz, menores tiempos de ventilación mecánica no invasiva y promoción de la ventilación no invasiva como forma más segura y menos lesiva, aunque mantenida en el tiempo también se puede relacionar con el desarrollo de ROP.
- Medidas nutricionales adecuadas: favorecer la lactancia materna, uso de leches especiales de prematuros, suplementación de las leches con DHA.
- Criterios más estrictos para la transfusión de concentrado de hematíes o para la administración de eritropoyetina.
En la década de los años 40 y 50 se asiste a un gran número de niños prematuros ciegos por ROP en USA y en menor medida en Europa Occidental, llegándose a hablar de la primera epidemia de ROP. En este tiempo la falta de monitorización de los suplementos de 02 fue el principal factor de riesgo.
Durante los años 70 y 80 se asiste a un aumento importante de niños ciegos por ROP. conocida como la segunda epidemia de ROP. En estas décadas se produjeron grandes avances en los cuidados intensivos neonatales en los países industrializados que llevaron consigo un aumento importante en la supervivencia de niños muy prematuros.
En 1988 se publicaron los resultados preliminares del CRYO-ROP (Estudio Multicéntrico de Crioterapia para la ROP) que mostraron el beneficio de la crioterapia en el tratamiento de la ROP umbral. Por tanto parecía justificado implantar programas de cribado que nos permitiera detectar los casos de ROP susceptibles de tratamiento.
En la actualidad en los países desarrollados, los más industrializados, existen unos excelentes cuidados neonatales y programas de cribado y tratamiento eficaces que han hecho disminuir de forma muy importante la ceguera por ROP. Sin embargo, estamos asistiendo actualmente a una tercera epidemia de ROP en países de ingresos medios como países de América latina y las antiguas repúblicas socialistas del Este de Europa así como en economías emergentes como India y China. En estos países va mejorando la asistencia neonatal, incorporándose unidades de cuidados intensivos neonatales y la mayor accesibilidad a estos cuidados hace que mejore la supervivencia de niños prematuros. Pero esto no se acompaña de programas de cribado implantados de forma sistémica y menos aún de oftalmólogos disponibles especializados en el cribado y tratamiento. Todo esto tiene como resultado un importante número de prematuros que sobreviven con ROP grave que desemboca en ceguera.
CRIBADO
El CRYO-ROP definió la enfermedad umbral como aquella que debe ser tratada. Posteriormente el ETROP demostró mayor beneficio con el tratamiento precoz de la enfermedad preumbral de alto riesgo. Esta evidencia, junto con el aumento de la supervivencia de los niños más inmaduros incrementó la necesidad del cribado ocular.
Algunos países elaboraron guías de cribado en función del peso y la edad gestacional, que han ido modificado en función de la población y los sucesivos estudios sobre la incidencia de la enfermedad. En la mayoría de los países de Europa Occidental y Norteamérica existen por tanto programas de cribado bien establecidos. Las últimas recomendaciones de las Academias Americanas de Pediatría y Oftalmología y de la Asociación Americana de Oftalmología Pediátrica y Estrabismo en 2006 recogen cambios en los criterios de entrada al programa de cribado, recomendando sea hecho a los <1500 g o <32 semanas. Coincidiendo con las recomendaciones Británicas del 2007.
En octubre 2009 la Asociación Española de Pediatría publicó unas recomendaciones acerca del cribado de la ROP, entre ellas incluyen los criterios de entrada al programa a 51500 g, o edad gestacional s32 semanas o un curso clínico grave a criterio del neonatólogo.
Existe un debate recurrente en cuanto a la reducción de los límites superiores del cribado. Estudios realizados recientemente en los países desarrollados muestran que podrían establecerse como límites seguros el peso al nacimiento en <1251 g y la edad gestacional en < de 30 semanas ya que todos los casos observados de ROP 3 y ROP umbral se dan en niños con peso al nacimiento <1000 g o edad gestacional < 28 semanas.
La evidencia sugiere que los prematuros con riesgo de ROP que requieren tratamiento es distinta en los diferentes países, desarrollando ROP grave los niños más grandes y más maduros en los países en vías de desarrollo.
Incluso en los países donde están implantados programas de cribado, existen problemas en el cribado, a veces derivados de la poca disponibilidad de oftalmólogos con experiencia sobre todo en centros pequeños con pocos RN prematuros.
El cribado necesita un número importante de oftalmólogos expertos en ROP.
Aunque el método de referencia o gold estándar en el diagnóstico de la ROP sigue siendo la oftalmoscopía binocular, parece necesario desarrollar métodos alternativos, nuevas tecnologías para que el cribado sea fácil, seguro y costoefectivo. A partir de la telemedicina se puede tener la oportunidad de mejorar estos aspectos. El fin sería identificar aquellos niños con ROP suficientemente severa para justificar la opinión experta de un oftalmólogo. Actualmente el sistema RetCam de retinografía digital permite tomar imágenes de la retina del prematuro por personal entrenado y estas imágenes almacenadas en soporte informático ser enviadas a distancia a través de la red para su valoración por un oftalmólogo experto. La telemedicina promete ser de gran ayuda en lugares con carencias de oftalmólogos expertos ó en centros con pocos niños prematuros donde no es posible tener la experiencia suficiente para su manejo.
SEGUIMIENTO OFTALMOLÓGICO DE LOS NIÑOS PREMATUROS
Los datos de CRYO-ROP a los 10 años señalan que un 44,4 % de los ojos tratados tienen un curso desfavorable por miopía, ambliopía, estrabismo y ceguera cortica) y problemas cerebrales.
Parece existir una relación inversamente proporcional entre el peso al nacimiento y la pedad gestacional con el desarrollo posterior de miopía. Como también entre la ROP grave que precisó tratamiento o la ROP cicatricial severa y la miopía, sobre todo la miopía magna. En un editorial de Arch Ophthalm 2001 sobre los resultados del CRYO-ROP a 10 años, se recomienda seguimiento oftalmológico a todos los prematuros que hayan tenido ROP, tratados o no.
En el Reino Unido se recomienda seguimiento a aquellos niños que han tenido ROP 3 y a los que han precisado tratamiento de la ROP.
Parece razonable extender el seguimiento a todos los niños incluidos en el cribado.
ESTRATEGIAS PREVENTIVAS EN ROP
La prevención de la ceguera por ROP requiere tres vías de actuación: la prevención del parto prematuro, la mejora de los cuidados neonatales y la mejora de los programas de cribado y tratamiento que identifiquen a los niños susceptibles de tratamiento por ROP grave.
